我們的基因組提供了適當生長和發育的指令。數以百萬計的基因組開關(稱為增強子)控制著基因表達的位置和時間，從而確保我們一生中在正確的時間在正確的細胞中產生正確的蛋白質。加州大學圣地亞哥分校助理教授艾瑪法利 (Emma Farley) 實驗室的新研究表明，我們現在可以預測基因組中 DNA 的哪些單堿基對變化將改變這些指令并擾亂發育，從而導致額外的手指和心臟。我們現在擁有超過 50 萬人
我們的基因組提供了適當生長和發育的指令。數以百萬計的基因組開關(稱為增強子)控制著基因表達的位置和時間，從而確保我們一生中在正確的時間在正確的細胞中產生正確的蛋白質。加州大學圣地亞哥分校助理教授艾瑪·法利 (Emma Farley) 實驗室的新研究表明，我們現在可以預測基因組中 DNA 的哪些單堿基對變化將改變這些指令并擾亂發育，從而導致額外的手指和心臟。
我們現在擁有超過 50 萬人的基因組序列，并且還在不斷增加。這些基因組掌握著我們每個人如何成長的關鍵，并有望實現針對個人自身基因構成的精準醫學。然而，我們無法充分利用這些數據集，因為我們不了解基因組的一個關鍵方面：增強子，它充當控制我們的基因何時何地表達為蛋白質的開關。大多數導致疾病的基因變異或突變都存在于這些增強子中。一個核心挑戰是確定增強子內哪些序列變化重要，哪些不重要。到目前為止，查明此類因果增強子變異就像大海撈針一樣。
法利實驗室在《自然》雜志上發表文章，通過實現預測增強子的哪些變化將導致數千種增強子和細胞類型的基因表達變化的能力來應對這一挑戰。這種預測因果增強子變異的能力植根于對增強子功能的深入理解。研究人員表明，增強子通過非常微弱地結合稱為轉錄因子的蛋白質來激活基因表達。遵守這一規則可確保增強子在正確的水平、地點和時間激活基因表達，從而激活蛋白質生產。法利實驗室發現，我們的基因組中的單字母變化會加強增強子與轉錄因子的相互作用，從而導致增強子不適當地啟動基因表達，并在錯誤的水平、時間和/或位置產生蛋白質。因此，我們基因組內增強子 DNA 的這些單字母變化對遺傳指令產生巨大影響，導致小鼠和人類產生額外的手指。
法利實驗室確定了三個人類家族，其中此類突變會導致額外的手指，并能夠預測哪些突變會導致更多的手指和更嚴重的肢體缺陷。他們預測哪些增強子變體將改變基因組指令的能力不僅限于四肢，而且可以推廣到跨細胞類型和物種的數千個增強子。在《發育細胞》雜志上發表的一項補充研究中，法利實驗室表明，在被稱為海鞘的海洋動物中，使心臟增強劑更強的單字母變化導致了第二顆跳動心臟的發育。
精確定位改變基因組中編碼的發育指令的增強子變體是充分發揮基因組數據潛力以改善人類健康和實現精準醫學目標的關鍵。Farley 實驗室在數千個增強子中發現，尋找使增強子變得更強的 DNA 堿基對變化，可以將其發現因果增強子變體的能力提高(最多)七倍。
“我們的研究說明了我們基因組中的一個關鍵漏洞：單堿基對的變化使轉錄因子與增強子的結合甚至稍強，可能會導致發育缺陷，”法利說，他是醫學院(醫學院)和分子生物學(生物科學學院)?！袄眠@些知識將使我們能夠更好地預測哪些增強子變異導致疾病，從而充分利用我們基因組的潛力來改善人類健康?！?br />
法利是新創新者獎和國家科學基金會職業獎的獲得者，該獎資助了這項工作。對于自然論文，這項工作的第一作者是加州大學圣地亞哥分校的兩名研究生 Fabian Lim(生物科學)和 Joe Solvason(生物信息學和系統生物學)，以及博士后學者 Genevieve Ryan。他們得到了 Farley 實驗室成員 Sophia Le、Granton Jindal、Paige Steffen 和 Simran Jandu 的支持。
